海南医学院关于申报2019年度海南省科学技术奖候选项目的公示

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附件：参与申报2019年度海南省科学技术奖项目公示内容

一、天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压机制及制剂开发与应用申报内容：

（一）申报奖项类别：省科学技术进步奖

项目名称：天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压机制及制剂开发与应用

（二）提名者:海南医学院

（三）提名意见:

我单位认真审阅了该提名书及附件材料，确认全部材料真实有效，完成人、完成单位排序无异议，相关栏目均符合海南省科学技术奖励委员会办公室的填写要求。

项目完成单位按照海南省科学技术奖励委员会办公室的要求已对该项目进行了公示，公示期间无异议。该项目在山东省科技发展计划（2008GG2NS02006）资助下，采用神经元原代培养技术、膜片钳技术、动态血压监测技术、缓释滴丸制剂技术等研究了天麻钩藤饮君药有效成分天麻素和钩藤总碱的抗高血压机制，开发了钩藤总碱缓释滴丸新制剂，提出并推广中西药联合抗高血压的新方法，取得了阶段性成果。研究项目累计发表论文19篇，获国家发明专利授权1项，研究成果经鉴定达到同领域的国际先进水平，在泰山医学院（现山东第一医科大学）附属医院等医院推广应用，具有显著的社会、经济效益。

提名该项目为海南省科学技术进步奖三等奖。

(四)项目简介:

本项目在山东省科技发展计划 2008GG2NS02006 资助下取天麻钩藤饮君药（天麻和钩藤）有效成分天麻素和钩藤总碱进行了历时 7 年的研究，用神经元原代培养技术、全细胞记录膜片钳技术、清醒自由活动大鼠动态血压监测技术、临床动态血压监测技术、缓释滴丸制剂技术等考察天麻素和钩藤总碱的抗高血压作用，阐明了天麻素和钩藤总碱的抗高血压作用机制和特点，研制出了方便临床使用的钩藤总碱缓释滴丸制剂，提出并推广了中西医结合治疗高血压的新方法。

项目的主要创新点：

1、阐明了天麻素抗高血压作用的中枢和外周机制。天麻是中医治疗眩晕和高血压的常用药之一，但其主要成分天麻素的作用机制并不清楚。本项目研究了天麻素对自发性高血压大鼠血压和动脉压力感受反射的作用，结果表明单独使用天麻素不能降低平均动脉压，但能改善动脉压力感受反射功能，为阐明其抗高血压作用的外周机制提供了依据；本项目还研究了天麻素对脑内神经递质的影响和对海马神经元缺氧的作用，结果表明天麻素能增加自发性高血压大鼠脑内抑制性递质 γ-氨基丁酸含量，阐明了天麻素抗高血压作用的中枢机制。研究还发现天麻素抑制海马神经元缺氧损伤，因而对高血压靶器官有保护作用。

2、提出了天麻素与钙拮抗剂氨氯地平联用作为治疗原发性高血压的新方法。本项目研究了天麻素与钩藤总碱抗高血压的协同作用，结果表明天麻素能促进钩藤总碱的降压作用，并对高血压靶器官有保护作用。考虑到钩藤总碱有钙拮抗作用，研究进一步考察了天麻素与钙拮抗剂氨氯地平联合使用抗高血压作用的临床效果，结果表明，天麻素也能促进氨氯地平的降压作用，并改善原发性高血压病人的血压昼夜节律，因而天麻素与钙拮抗剂氨氯地平联用可作为治疗原发性高血压的新方法。

3、研制了钩藤总碱缓释滴丸新制剂。本项目考察了钩藤总碱急性毒性和长期毒性，发现钩藤总碱在大剂量时对大鼠有肝毒性。栀子和黄芩提取物能对抗钩藤总碱的肝毒性，为阐明天麻钩藤饮的组方合理性提供了依据。在此基础上制成了钩藤总碱缓释滴丸，注册了医院制剂[批准文号：济制字（2011）B02045]。相关剂型泡腾滴丸获国家发明专利（ZL********查看详情9399.7）授权。

课题组提出并推广使用天麻素联合钙拮抗剂氨氯地平进行抗高血压治疗的新方法，在多家医院推广应用，具有显著的社会效益。

发表相关研究论著 19 篇，分别是：CNSNeuroscience & Therapeutics(SCI=4.5)1 篇，《中华高血压杂志》1 篇，《中国中药杂志》1 篇，《中国药理学通报》1 篇，《中国药房》1 篇，《医药导报》2 篇，《实用医药杂志》7 篇，《药学实践杂志》1 篇，《泰山医学院学报》1 篇。培养硕士研究生 3 名，中国知网收录硕士论文 3 篇。清华大学文献检索证明，1 篇收录在 SCI-Expanded 被引用 3 次，中文论文被引用 188次。获国家发明专利授权1项。

（五）客观评价:

1、项目的创新性达到同领域的国际先进水平，研究成果国内未见相同报导。

项目首次提出天麻素自身虽无降压作用，但能增加中枢γ-氨基丁酸（GABA）含量并改善高血压的动脉压力感受反射功能，表明动脉压力感受反射功能的调节与血压调节不完全同步，为天麻素用作抗高血压的联用药奠定了理论基础。

项目研究发现天麻素能增强钩藤总碱对自发性高血压大鼠的降压作用并保护靶器官，结合文献报道钩藤总碱有钙拮抗作用，开展了使用天麻素联合钙拮抗剂氨氯地平治疗中度原发性高血压的临床试验，结果证明天麻素与氨氯地平联用呈现协同降压作用，据此提出天麻素与钙拮抗剂氨氯地平联用治疗原发性高血压的新方法，为推广中西医结合治疗高血压提供了重要的依据。

项目研究解决了钩藤总碱的热不稳定性及用药不方便的问题，研制出了钩藤总碱缓释滴丸制剂，在考察其质量以及急性毒性和长期毒性的基础上，注册钩藤总碱缓释滴丸为医院制剂。并用自主研制的钩藤总碱缓释滴丸开展了单用及联合天麻素治疗中度原发性高血压的临床试验，结果证明钩藤总碱有抗高血压作用，天麻素与钩藤总碱联用有协同降压作用，对临床进一步推广使用提供了用药基础。钩藤总碱缓释滴丸的成功研制对促进钩藤总碱的临床开发与应用具有重要的意义。

2016年12月29日，泰安市科技咨询评估中心组织相关专家对本项目的研究成果进行了会议鉴定。明确评价本成果达到同领域的国际先进水平。（证明材料编号：附件5.1）

2018年03月28日，解放军（原）第八十八医院（项目主要完成单位之一）委托泰安市科学技术情报研究所对项目研究成果进行查新，提供的查新点为：查新天麻素抗高血压机制、钩藤总碱缓释滴丸制剂、钩藤总碱毒性研究、天麻素与钩藤总碱联合用药抗高血压、天麻素与氨氯地平联合用药抗高血压等报道的先进性。查新结论明确指出项目研究的天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压作用的药理、制剂和应用，国内未见相同报导。（证明材料编号：附件5.2）

2、项目在行业内推广应用取得了较好的社会效益，对促进科技发展有一定的意义。

项目研究发现钩藤总碱有抗高血压作用，天麻素与钩藤总碱联用、天麻素与氨氯地平联用均呈现协同降压作用，为高血压的临床治疗开拓了新的途径。研制出的钩藤总碱缓释滴丸制剂及使用钩藤总碱或氨氯地平联合天麻素治疗原发性高血压的方法自2012 年 9 月起陆续在多个医疗单位对该研究成果组织推广应用，钩藤总碱或氨氯地平联合天麻素用于治疗原发性高血压的治疗方案有效可行，有明确的协同降压作用，联合用药可以减少钙拮抗剂的用量，降压作用平稳，适合老年患者。钩藤总碱缓释滴丸除了有明确的降压作用外，还能改善高血压患者的头痛头晕症状，用药方便。应用情况表明项目成果推广具有一定的临床应用价值，可以获得较好的社会效益。

3.研究成果得到了较广泛的社会认可。

该项目发表的SCI论文被引用 3 次，中文期刊论文 15 篇被引用 188 次，3 篇硕士研究生论文被下载 600 多次，表明该研究成果得到了较广泛的社会认可。（证明材料编号：附件5.3）

（六）应用情况、主要知识产权和标准规范等目录:

主要应用单位情况表

（七）主要完成人情况

（八）主要完成单位及创新推广贡献

（九）完成人合作关系说明

1、完成单位合作关系：本项目由海南医学院、（原）泰山医学院附属医院（现山东第一医科大学第二附属医院）和解放军（原）第八十八医院共同完成，其中天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压机制研究主要由海南医学院完成；钩藤总碱的急慢性毒性和制剂研究由（原）泰山医学院附属医院完成，钩藤总碱缓释滴丸医院制剂注册及项目相关的临床试验由解放军（原）第八十八医院完成，项目应用推广由各单位共同完成。

2、完成人合作关系：刘卫是负责项目立项及指导研究生实验，是项目专利的主要发明人，是多篇合著论文的主要作者；林明琴负责天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压机制和钩藤总碱绶释滴丸制剂开发研究的实验设计与研究；张许是参与钩藤总碱绶释滴丸制剂的开发及天麻钩藤饮君药有效成分抗高血压机制研究的骨干，是多篇合著论文的作者；刘永强是组织钩藤总碱缓释滴丸的医院制剂注册和项目临床试验的负责人；庄勤武是钩藤总碱缓释滴丸医院制剂注册及临床资料整理的骨干；吴传亮在研究期间是硕士研究生，是天麻素膜片钳实验、钩藤总碱缓释滴丸制备和质量标准研究的骨干。

3、合作方式：共同完成项目研究、论文合著

4、合作时间：2008年 - 2016年。

5、主要合作成果:（见完成人合作关系情况汇总表）

6、合作者排名：经项目组成员充分协商，按完成人承担的研究任务、创新点的贡献、推广应用等综合业绩情况依次排名，各完成人及所在单位一致同意其排名。

（十）完成人合作关系情况汇总表

二、四种热带药用资源的基础与转化研究申报项目内容：

（一）申报奖项类别：省自然科学奖

（二）项目名称：四种热带药用资源的基础与转化研究

（三）提名者: 周鹏，曹献英，孙振范

（四）提名意见:

提名意见一：

《四种热带药用资源的基础与转化研究》项目针对益智、高良姜、竹叶椒和芋螺等4种热带药用资源进行了较系统的研究，并对高良姜进行了产业转化研究，完成了竹叶椒生物活性-化学成分-绿色工艺递进性研究，采用代谢组学、转录组学、基因编辑等新技术对益智和海洋多肽进行了深入研究。研究团队以相关研究结果发表了8篇高质量的代表性文章（其中最高单篇影响因子6.871），他引66次，体现了该研究工作得到了国内外同行的广泛关注和高度评价。我本人认为该研究成果对热带药物的研究具有示范和借鉴作用，丰富了我省热带药物的研究工作，推动了海南省热带药物研究的发展。

根据《海南省科学技术奖励办法》，提名该项目为海南省自然科学奖 贰等奖。

提名意见二：

《四种热带药用资源的基础与转化研究》项目针对四种药用资源开展了较系统的基础研究，并对高良姜进行了产业转化研究。该项目的部分研究工作已经发表代表性文章8篇，单篇最高影响因子6.871，单篇最高他引26次，充分体现了该研究工作的质量和水平。该研究工作对热带药物的研究和产业化转换具有一定的示范和借鉴作用，为海南省热带药物的研究与开发提供了实验依据。该项目采用了大量的新技术新方法，为后续热带药物的研究提供了新的思路，推动了海南省热带药物研究的发展。该项目获得国内外同行的肯定和很高的评价，同时该项目也论述了相关研究的局限性。

根据《海南省科学技术奖励办法》，提名该项目为海南省自然科学奖 贰等奖。

提名意见三：

《四种热带药用资源的基础与转化研究》项目针对3种热带植物药用资源和1种热带海洋药物进行了较系统的基础研究，并对高良姜进行了产业转化研究。该项目采用新技术新方法对益智、高良姜、竹叶椒和芋螺的化学、生物学等相关领域进行了深入探索，发表代表性文章8篇，单篇最高影响因子6.871，单篇最高他引26次。这些工作充分体现了该研究工作的高质量。该项目对热带药物的研究和产业化转换具有较好的示范作用，为海南省热带药物的研究贡献了力量，为后续热带药物的研究提供了新的思路，推动了海南省热带药物研究的发展。同时该项目也论述了相关研究的局限性。

根据《海南省科学技术奖励办法》，提名该项目为海南省自然科学奖 贰等奖。

（五）项目简介:

本项目属中药学基础与应用研究领域。

主要研究内容：以4种热带特色药用资源为研究对象，围绕4种药用资源在传统应用中的物质基础与生物学机制展开系统的基础研究和产业化利用的相关工作。

热带药用植物高良姜、益智和竹叶椒的研究：较系统研究了高良姜的化学成分，发现了2个新化合物，2个新天然产物，对高良姜的代谢和药效进行了评价，为海南产高良姜的品质评价奠定了基础。以海南高良姜为原料，分别制备了挥发油、水煎煮液及药渣。研制成复方精油化妆品，红枣、椰子茶饮料和袋泡茶等产品。针对益智缩尿的传统功效，采用多种动物模型对益智不同部位进行了活性评价，发现益智90%洗脱部位具有较好的疗效。通过化学成分分析，鉴定了6个化合物，为益智的产业开发建立了基础。对竹叶椒的抗炎镇痛活性和化学成分进行了研究，获得新化合物3个，初步确定了竹叶椒的抗炎镇痛的物质基础，并建立了竹叶椒中主要成分的分析方法。

该成果实施过程中，在J. Pharm. Biomed. Ana. （IF=3.255）、Molecules（IF=2.465）等学术期刊发表代表性研究论文5篇。发表在Fitoterapi的论文被SCI文章他引26次。表明本项工作的国际先进性及相关工作得到了同行专家的高度关注和认可。

热带海洋药用资源芋螺的研究：采用高通量转录组测序技术，结合生物信息学方法发现海洋多肽基因348个，其中新基因307个，建立了南海食虫海洋多肽基因库能有效保护和挽救的功能基因。利用基因工程方法合成重组海洋多肽，为大规模生产海洋多肽奠定基础。

该成果实施过程中，在GigaScience（IF=6.871）、Appl. Microbiol. Biot.（IF=3.811）等国内外权威期刊发表代表性文章3篇，充分体现了本项科研工作在行业内的认可度。

项目已发表相关科研论文19篇，其中SCI论文9篇，单篇最高影响因子为6.871，单片最高SCI他引26次。申请发明专利2项，已获授权1项；获软件著作权1件。经检索Web of Science代表性文章8篇，总影响因子22.585，被引用105次，SCI他引66次。包括Trac-Trend Anal Chem等国际知名期刊引用，得到了国内外中药化学、药物分析和生物学相关领域的权威教授、专家学者的引用。培养的2名团队成员获得海南省领军人才称号。

（六）客观评价:

本项目经过深入系统的研究，形成了较为完整的研究成果，发表相关科研论文19篇，其中代表性论文8篇，代表性论文被引用105次，他引66次，单篇最高影响因子6.871，总影响因子22.585；获得授权专利1项，出版相关专著1部；预期将在热带药物研究领域发挥重要的作用。

1、本研究成果对相关领域的影响

（1）本研究工作在热带药物研究领域具有重要的作用。本项目采用现代新技术新方法对4种热带药物（3种热带植物药用资源和1种热带海洋药物）进行了较系统的基础研究，项目研究对象既覆盖了植物药，也涉及热带海洋药物，较全面的覆盖了海南热带药物资源。

（2）本项目实现了方法学上的创新，具有示范和借鉴作用。本项目研究过程了大量采用了新技术新方法，包括活性导向分析物质基础的研究方法、代谢组学和转录组学方法、最新的基因技术等，得到了一些有价值的研究成果，可以为其它热带药物的研究提供参考。

（3）本项目的研究成果形成了《益智资源的现代研究》，是姜科植物研究中较为系统的研究著作。

2、论文被引用情况

本项研究工作得到了4项国家和省级课题资助，发表代表性论文8篇。文献3详细阐述了竹叶椒总木脂素提取的环境友好工艺方法，被引10次，获得同行的认可。文献2采用现代药理方法验证了竹叶椒的传统功效，并证实竹叶椒的镇痛作用主要为外周抗炎镇痛，其醇提物的乙酸乙酯部是其抗炎镇痛的有效部位。该文献他引26次，研究成果获得了同行的广泛认可。

3、本项目研究形成的自主知识产权

本项目获得1项软件著作权、1项国内发明专利，形成热带药物研究的自主知识产权，出版了代表性的专业著作。

4、培养的2名团队成员获得海南省领军人才称号，为热带药物领域培养了人才。

（七）代表性论文专著目录:

[1] Chao Peng，Ge Yao，Bing-Miao Gao，Chong-Xu Fan，Chao Bian，Jintu Wang，Ying Cao，Bo Wen，Yabing Zhu，Zhiqiang Ruan，Xiaofei Zhao，Xinxin You，Jie Bai，Jia Li，Zhilong Lin，Shijie Zou，Xinhui Zhang，Ying Qiu，Jieming Chen，Steven L. Coon，Jiaan Yang，Ji-Sheng Chen，Qiong Shi. High-throughput identification of novel conotoxins from the Chinese tubular cone snail (Conus betulinus) by multi- transcriptome sequencing. GigaScience. 2016,5:17

[2] Tao Guo, Yun-xia Deng, Hui Xie, Chun-yan Yao, Cheng-cheng Cai, Sheng-li Pan, Yang-lin Wang. Antinocieptive and anti-inflammatory activities of ethyl acetate fraction from Zanthoxylum armatum in mice. Fitoterapia, 2011,82:347-351.

[3] Tao Guo, Dan Su, Yan Huang, Ya Wang，Yong-Hui Li. Ultrasound-Assisted Aqueous Two-Phase System for Extraction and Enrichment of Zanthoxylum armatum Lignans. Molecules 2015, 20(8), 15273-15286.

[4] Tao Guo, Hui Xie, Yun-xia Deng, Sheng-li Pan. A new lignin and other constituents from Zanthoxylum armatum DC. Natural Product Research, 2012,16(9):859-864.

[6] YH Li, YF Tan, HD Cai, JQ Zhang. Metabonomic study of the fruits of Alpinia oxyphylla as an effective treatment for chronic renal injury in rats. J Pharm Biomed Anal, 2016, 124:236-245.

[7] T Guo, YH Li. Determination of four lignanoids in roots, stems and leaves of Zanthoxylum armatum DC by HPLC-DAD with HPLC-ESI-QTOF-MS confirmation. J Anal Chem,2016,71(5):527-533.

[5] Gao B, Zhangsun D, Hu Y, Wu Y, Sheng L, Fang L, Wu X, Yu J, Luo S. Expression and secretion of functional recombinant μO-Conotoxin MrVIB-His-tag in Escherichia coli. Toxicon，2013,72, 81-89.

[8] Gao B, Zhangsun D, Wu Y, Lin B, Zhu X, Luo S. Expression, renaturation and biological activity of recombinant conotoxin GeXIVAWT. Appl Microbiol Biotechnol, 2013, 97(3): 1223-1230.

（八）主要完成人情况:

李永辉，男，1974年生，河北鹿泉人，汉族，海南医学院研究员，2019年毕业于上海医药工业研究院，获生药学博士学位。于2011.10-2016.8参与本项目工作。作为项目第一完成人，对本项目研究贡献较大。完成了竹叶椒绿色工艺和质量分析工作，对益智治疗肾损伤的作用机制进行了探索性研究。是重要科学发现1和2的主要贡献者，是代表性论文3, 7的通讯作者和代表性论文6的第一作者。参与本项目的工作量占个人总工作量的70%。

高炳淼，男，1982年生，安徽明光人，汉族，海南医学院教授。2012年毕业于海南大学，获南药学博士学位。于2013.1-2016.8参与本项目工作。作为项目第二完成人，对本项目研究贡献较大。完成了益智遗传多样性分析和芋螺转录组分析工作，建立了海南芋螺毒素基因库，采用基因工程技术合成芋螺毒素解决其规模化生产的问题。是重要科学发现3的主要贡献者，是代表性论文1和5的第一作者和代表性论文8的共同第一作者。参与本项目的工作量占个人总工作量的60%。

郭涛，男，1976年生，陕西凤翔人，汉族，河南中医药大学教授。2011年毕业于复旦大学，获生药学博士学位。于2011.1-2016.8参与本项目工作。作为项目第三完成人，对本项目研究贡献较大。主要开展和完成了竹叶椒的化学成分、抗炎镇痛活性、镇痛机理、绿色制备工艺等方面的工作。是重要科学发现2的主要贡献者之一、是代表性论文2,3,4,7的第一作者。参与本项目的工作量占个人总工作量的60%。

张俊清，女，1964年生，内蒙古呼和浩特人，汉族，海南医学院教授。2013年毕业于南京中医药大学，获中药学博士学位。于2011.1-2016.8参与本项目工作。作为项目第四完成人，完成了高良姜产业化利用的研究工作，是《特色香料—海南高良姜的综合开发利用》科研项目的负责人。是重要科学发现1的贡献者，是代表性论文6的通讯作者。参与本项目的工作量占个人总工作量的50%。

田建平，男，1972年生，湖北澧县人，汉族，海南医学院教授。2014年毕业于海南大学，获种质资源学博士学位。于2013.1-2016.8参与本项目工作。作为项目第五完成人，主要完成了项目研究过程中高良姜、益智、竹叶椒等药材资源鉴定工作，为本项目的顺利开展提供了技术服务。参与本项目的工作量占个人总工作量的30%。

（九）主要完成单位情况及主要学术贡献:

项目第一完成单位海南医学院，为海南省医学高等院校，位于海南省海口市龙华区学院路3号。对本项目学术贡献如下

1、针对海南特色的高良姜药用资源，开展了基础研究和产业化利用的工作。

2、完成了益智代谢组学和作用机制研究工作。

3、完成了芋螺毒素转录组和基因库研究工作，解决其规模化生产的问题。

对项目科技创新1、3有突出贡献。本单位人员发表代表性论文第一作者与通讯作者6篇。单位为该项目的研究提供了必要的科研条件。

项目第二完成单位河南中医药大学，为河南省中医药高等院校，位于河南省郑州市郑东新区金水区金水东路156号。对本项目学术贡献如下

针对竹叶椒的传统功效，开展了竹叶椒化学成分分离鉴定、镇痛抗炎物质基础以及镇痛作用机制研究。

开展了竹叶椒药效成分的绿色制备工艺研究，为竹叶椒的综合利用奠定了基础。

对项目科技创新2有重大贡献。本单位人员发表代表性论文第一作者4篇（参与人员先后在多个单位学习、工作，现工作单位为该项目的顺利完成提供了经费和人力等多方面支持）。

（十）完成人合作关系说明:

本项目完成人和完成单位之间有着良好的长期合作关系，围绕热带药用资源开展创新研究与产业化开发。针对热带药用资源的化学成分、分析检测与作用机制进行取长补短的科研协作，共同完成了该研究项目。

第一完成人李永辉与第二完成人高炳淼、第三完成郭涛、第四完成人张俊清、第五完成人田建平均有长期科研合作，有合作论文发表（论文合著）、合作出版专著（专著合著）、合作获奖以及合作授权知识产权（共同知识产权）。

第二完成人高炳淼和第四完成人、第五完成人田建平张俊清有长期科研合作，有合作论文发表（论文合著）、合作出版专著（专著合著）。

三、新发/突发传染病病原预警、快检平台的构筑及基因组学研究申报项目内容

（一）申报奖项类别：省自然科学奖

（二）项目名称：新发/突发传染病新病原预警、快检平台的构筑及基因组学研究

（三）提名单位: 海南医学院

（四）提名意见: 该项目遵循“反向病原学”的科学理论，不仅发现分离了动物源性未知新病原种；分析了未知新病原与已知病原菌基因组学特征和遗传进化关系，而且该项目首次应用微生物培养组学方法建立了需氧菌、微需氧菌和兼性厌氧菌的分离培养检测体系；系统了掌握未知新病原新种的生化特征，明确其与近源种之间的生化差异；首次将基于全基因组的系统发生进化分析运用到细菌的分类鉴定，从全基因组水平明确未知新病原新种的准确分类地位，建立了以全基因组核心基因簇系统进化分析为基础的细菌分类鉴定方法；同时应用PacBio高通量测序及比较基因组学对未知新病原新种进行全基因组水平的比较分析，结果提示分离检测到的未知新病原可能具有潜在的致病性，为后续进一步开展其致病性研究奠定了基础。该项目不仅从源头上寻找人类病原体，为我国卫生部门提前制定相应的预防、诊治应急预案提供理论依据，同时也为我国应对、预防和控制未来可能发生的动物源新发传染病提供重要的信息资源。

根据《海南省科学技术奖励办法》，提名该项目为海南省自然科学奖叁等奖

（五）项目简介:

本项目属于病原生物学研究领域。

主要研究内容：本项目以“动物源病原体的发现及其对人类致病性”这一科学问题为探索目标，运用现场流行病学调查与实验室检测相结合的方式，采用PacBio高通量测序技术、微生物培养组学技术和未知新病原鉴定技术相结合的研究方法，对主要野生动物携带菌群开展研究，探索其菌群结构及其可能携带的细菌新种，并对其全基因组特征、毒力相关因子开展了比较基因组学的研究。

该成果实施过程中，构建了病原微生物分离检测学术团队，在Emerging Infectious Diseases （IF=6.751），Int J Syst Evol Microbiol（IF=2.439）等学术期刊发表代表性研究论文8篇。发表在European Food Research and Technology的论文被SCI文章他引10次。表明本项工作的国际先进性及相关工作得到了同行专家的高度关注和认可。

（六）客观评价:

经过深入系统的研究通过，本项目形成了较为完整的研究成果，其中代表性论文8篇，单篇最高影响因子6.751；该研究为进一步探索新发病原体对人类的感染性和致病性提供科学依据，同时为我国应对、预警和控制未来可能发生的动物源新发传染病具有重要的理论指导价值。

1、本研究成果对相关领域的影响：

（1）首次应用微生物培养组学方法建立了需氧菌、微需氧菌，尤其是难培养病原和罕见病原的培养和快速检测鉴定平台。

（2）系统掌握未知新病原、罕见病原及难培养病原的生物学特性，明确与近源种之间的差异。

（3）首次将基于全基因组的系统发生进化分析运用到细菌的分类鉴定，从全基因组水平明确了未知新病原、罕见病原及难培养病原的准确分类地位，建立了以全基因组核心基因簇系统进化分析为基础的细菌分类鉴定方法。

（4）应用PacBio高通量测序及比较基因组学对未知新病原、罕见病原及难培养病原进行全基因组水平的比较，分析未知新病原可能具有潜在的致病性。

本项研究工作得到了国家自然科学基金重大专项：热带、高原等特殊地理环境的重要野生动物携带的病原体谱系(********查看详情)和省级课题资助，发表代表性论文8篇，研究成果获得了同行的广泛认可。

（七）代表性论文专著目录:

[1]Niu L, Lu S, Hu S, Jin D, Lai X, Yang J, Chen C, Wang Y, Bai X, Lan R, Lv G, Xie Y, Ye C, Xu J. Streptococcus halotolerans sp. nov. isolated from the respiratory tract of Marmota himalayana in Qinghai-Tibet Plateau of China. Int J Syst Evol Microbiol, 2016, 66: 4211~4217.

[2]Niu L, Lu S, Hu S, Jin D, Lai X, Yang J, Chen C, Wang Y, Wang Y, Bai X, Lan R, Lv G, Xie Y, Ye C, Xu J. Streptococcus marmotae sp. nov. isolated from the respiratory tract of Marmota himalayana in Qinghai-Tibet Plateau of China. Int J Syst Evol Microbiol, 2016, 66: 4315~4322.

[3] Hu S, Jin D, Lu S, Liu S, Zhang J, Wang Y, Bai X, Xiong Y, Huang Y, Xu H, Wang Y, Du X, Ye C, H?nninen ML, Xu J. Helicobacter himalayensis sp. nov. isolated from gastric mucosa of Marmota himalayana. Int J Syst Evol Microbiol 2015, 65(Pt 6):1719-1725.

[4] Hu S, Zhang W, Li F, Hu Z, Ma E, Zheng T, Zhao Y, Li W, Zhou H, Shao Z, Xu J.Neisseria meningitidis Serogroup W135 Sequence Type 11, Anhui Province, China, 2011–2013. Emerg Infect Dis. 2014,20(7):1236-1238.

[5] Hu S, Liu Sh, Hu W, ********查看详情">Zheng T, ********查看详情">Xu J. Molecular biological characteristics of Staphylococcus aureus isolated from food. European Food Research and Technology. 2013, (236):285–291.

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[7]********查看详情">Wang Y, ********查看详情">Wang Y, ********查看详情">Luo L, ********查看详情">Liu D, ********查看详情">Luo X, ********查看详情">Xu Y, ********查看详情">Hu S, ********查看详情">Niu L, ********查看详情">Xu J, ********查看详情">Ye C. Rapid and Sensitive Detection of Shigella spp. and Salmonella spp. by Multiple Endonuclease Restriction Real-Time Loop-Mediated Isothermal Amplification Technique. ********查看详情">Front Microbiol. 2015 Dec 14;6:1400. doi: 10.3389/fmicb.2015.01400. eCollection 2015.

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（八）主要完成人情况:

牛莉娜，女，1979年生，山西长治人，博士，教授，病原生物学方向硕士生导师，海南医学院病原生物学教研室教师，多年来从事新发/突发传染病未知新病原的分离鉴定及基因组学研究工作和临床常见病原体快速检测的方法学研究工作。于2011.01-2016.08参与本项目工作。作为项目第一完成人，对本项目研究贡献较大。完成了未知新病原分离鉴定体系的构建及基因组学研究工作，对分离到的未知新病原致病性进行了探索性研究。是代表性论文1，2的第一作者。参与本项目的工作量占个人总工作量的70%。

邬强，男，1975年生，黑龙江哈尔滨人，博士，教授，硕士生导师，任海南医学院科技处（学科发展处）副处长、海南医学院热带医学与检验医学院临床生物化学与分子生物学教研室主任。自2005年起，主要从事临床检验诊断学、病原微生物学的科研、教学工作，科研领域主要涉及临床分子诊断新技术、病原生物疫苗及发病机制研究。于2011.01-2016.08参与本项目工作。作为项目第二完成人，对本项目研究贡献较大。主要完成临床病原菌的分子生物学检测工作。参与本项目的工作量占个人总工作量的60%。

胡守奎，男，1974年生，安徽亳州人，医学博士，分子流行病学博士后，主任技师，北京大学首钢医院临床检验科、输血科主任，多年来从事未知新病原的分离鉴定及基因组学研究工作和临床常见病原体快速检测研究工作。于2013.01-2016.08参与本项目工作。作为项目第三完成人，主要负责难培养病原和罕见病原的培养和快速检测鉴定平台的构建，参与本项目的工作量占个人总工作量的60%。

（九）主要完成单位情况及主要学术贡献：

项目第一完成单位海南医学院，为海南省医学高等院校，位于海南省海口市龙华区学院路3号。对本项目学术贡献如下：

1、采用Microbial Culturomics技术构建了未知新病原需氧菌的培养和快速检测鉴定体系。

2、完成了基于全基因组水平的未知新病原系统发生进

化分析工作。

3、应用高通量测序及比较基因组学对未知新病原进

行全基因组水平的比较分析

4、本单位人员以第一作者发表代表性论文4篇。单位为该项目的研究提供了必要的科研条件。

项目第二完成单位是北京大学首钢医院，对本项目学术贡献如下：

1、难培养病原的培养和快速检测鉴定平台的构建，

2、完成了突发传染病罕见病原的分型鉴定和溯源工作。

本单位人员以第一作者发表代表性论文3篇。

（十）完成人合作关系说明:

本项目完成人和完成单位之间有着良好的长期合作关系，针对重要已知病原和未知新病原，围绕新发突发传染病新病原的分离检测平台的构建及基因组学开展研究工作，共同完成了该研究项目。

第一完成人牛莉娜与第二完成人邬强有长期科研合作，有合作论文发表（论文合著）、合作申请省级课题等工作。

第一完成人牛莉娜与第三完成人胡守奎有长期科研合作，有合作论文发表（论文合著）、合作申请专利等工作。

四、海南省中药资源全面调查、系统收集保存与繁育利用申报内容：

（一）申报奖项类别：省科学技术进步奖

项目名称：海南省中药资源全面调查、系统收集保存与繁育利用

（二）提名者:中国医学科学院药用植物研究所海南分所

（三）提名意见:

本项目立足解决全球药用植物（珍稀濒危）顽拗性种子保存技术及其种质资源库建设瓶颈；解决制约我国中药产业薄弱环节的种子种苗繁育、中药材南繁技术及种子第三方检测；解决海南省中药产业可持续发展中关键制约因素的中药资源家底不清等问题。首次完成了真正意义上的海南全省中药资源调查，第一次摸清海南中药资源家底，实现了海南全省全部乡镇全覆盖，资源调查类型达到累年最全，涉及植物药、动物药、海洋药、黎药及大宗南药等相关资源类型。建立了药用植物顽拗性种子超低温保存技术体系及保存平台，以低温低湿胁迫方式理清近1000种药用植物种子贮藏特性。首创药用植物顽拗性种子超低温保存技术体系，建成全国首家南药种质及种子检测实验室并通过CMA资质认定。建立全球首座以超低温保存法长期贮藏药用植物种子的国家南药基因资源库。开创性建设完善了海南中药资源平台，收集保存大量特色中药资源，建设了首座海南省中药标本馆，还根据海南实际情况建设了三沙园、香药园、黎药园及荫生药园等。突破紧缺濒危南药繁育难题，建成规模化种子种苗繁育基地，开展沉香、降香、莪术和裸花紫珠等南药种子种苗繁育技术研究，制定种子种苗标准，建立规范化的繁育和生产技术规程体系等。

该提名项目为海南省科学技术进步奖一等奖。

(四)项目简介:

历史上海南省从未系统全面开展过中药资源普查，一直存在资源家底不清问题。而顽拗性药用植物种质资源保存技术缺失、保存平台匮乏一直是世界性难题，加之海南省南药资源迁地保存在专业园不足、省级标本馆空缺，珍稀濒危种质资源迁地保存欠缺，以及种子种苗繁育基地建设不足的问题。为解决上述问题，项目组主要从以下方面开展了相关研究。

1.首次完成了真正意义上的海南全省中药资源调查，第一次摸清海南省中药资源家底，共实地调查652块样地、3260套样方套，19560个样方，调查野生药用原植物2402种，收集腊叶标本22774份、药材标本2097份，完成大宗芳香南药沉香、降香18个市县的调查工作。发现新种2个，中国新记录种１个，海南新记录种11个。

2.首次建立了药用植物顽拗性种子超低温保存技术体系,建成全球首座药用植物顽拗性种子保存专业库，以低温低湿胁迫方式理清近1000种药用植物种子贮藏特性，建立49种药用植物顽拗性种子超低温保存技术规程，创建药用植物顽拗性种子超低温保存技术体系，还建成全国首家南药种质及种子检测实验室并通过CMA资质认定。建立全球首座以超低温保存法长期贮藏药用植物种子的国家南药基因资源库。

3.开创性建立完善了海南中药资源平台，收集保存大量特色中药资源，建设了首座海南省中药标本馆，建设了三沙园、香药园、黎药园及荫生药园等，保存了腊叶标本22774份，600种顽拗型种子，2097份药材标本。建设了海南省中药材南繁基地，完成了35种中药材南繁试验。

4.突破紧缺濒危南药繁育难题，建成规模化种子种苗繁育基地，开展多种南药种子种苗繁育技术研究，建立规范化的繁育和生产技术规程体系。

本项目中药资源普查成果已服务于海南各相关政府部门及区域市县政府中药工作安排部署，药用植物顽拗性种子种质资源离体保存技术研究解决了顽拗性种质资源保存是世界性难题，推动了世界范围内顽拗性种质资源保护。国家南药基因资源库采取开放共享的模式运行，具有重大的社会效益。海南省中药标本馆、海南省中药资源普查成果信息管理系统等中药资源系列平台也为提升海南中医药文化产业推广作出贡献。

（五）客观评价:

海南省第一次全面系统的中药资源普查，全面掌握海南省中药资源的家底，特别是具有重大开发价值的药用植物的资源基本情况，为海南省药用植物的生产、开发利用提供科学的指导，同时还为海南全省中医药产业提供数据支撑理论依据。根据此次中药资源普查数据并结合海南成果汇总形成的《海南省中药资源概论及发展规划》，为海南各相关政府部门及区域市县政府中药工作安排部署提供数据支撑。同时，受海南省工信厅委托开展的《中药产业扶持规划》项目，为海南省中药材产业发展定位及部署提供服务。项目资源调查团队常受邀为其他单位及企业提供药用植物资源调查技术服务，柬埔寨政府通过北京三联国际投资有限责任公司向项目研究团队寻求合作。

顽拗性种子植物广泛分布于热带、亚热带地区，其种质资源保存是世界性难题，项目组基于药用植物顽拗性种子超低温长期保存建立的国家南药基因资源库和药用植物顽拗性种子超低温保存技术规程为世界药用植物顽拗性种子超低温保存提供了良好的平台，为包括国家药用植物种质资源库和中国西南野生生物种质资源库在内的国内外其他种质资源库提供技术支持和保存空间，并与国家药用植物种质资源库建立了良好的种子共享合作关系。

优质的种源是中药材质量有效性和安全性的重要保障，项目组建立的海南特色药材种子种苗标准、种苗繁育技术规程、中药材南繁技术以及南药种质及种子检测实验室为海南省的沉香、莪术、裸花紫珠种植企业提供了技术支撑，为繁育基地的建设提供了良好的条件；海南香树沉香产业股份有限公司、海南碧凯药业有限公司和海南九芝堂药业有限公司都是海南从事中药材种植及生产的专业企业，通过建立的繁育基地为向海南省各地区提供了优质的种子种苗，包括白木香种苗300万株、白木香种子20000公斤、裸花紫珠种子200公斤、莪术种苗300万株。同时，中药材南繁基地通过向安国市惠农中药材良种繁育有限公司提供优质的决明、红花、牛膝等北方常用中药材种子，为北方亟需药材的持续供应提供保障。南药种质及种子检测实验室是国内首家具有CMA资质的南药种质种子第三方质量检测平台，助力南药种质检测水平的提高和质量标准的制定，为国内各药材种植企业及公安部门提供中药种子鉴定和检测服务。

海南省中药材标本馆、香药园、黎药园、荫生园、三沙园等系列中药资源平台均具备专业技术为普及大众中医药等相关知识的作用，为提升海南中医药文化产业推广作出贡献。

（六）应用情况、主要知识产权和标准规范等目录:

（1）魏建和，郑希龙，李榕涛. 中国中药资源大典·海南卷（1-4卷），北京科学技术出版社，2019.1.

（2）陈伟平、魏建和. 中国南药引种栽培学，中国农业出版社，2013.12.

（3）杨新全，魏建和. 中药材南繁技术, 中国农业科学技术出版社,2018.11.

（4）Xi-longZhen，Yan Xiao,Wei Sun,Yi-Zhang Chen,Jun Wang,Xin-Sheng Qin. Gomphogyne hainanensis (Cucurbitaceae), a New Species from Hainan Island, China. Ann.Bot.Fennici,2017,54:7-11.

（5）Rongtao Li, Zhiwei Wang, Jun Wang, Xinxin Zhu, Han Xu. Isotrema sanyaense, a new species of Aristolochiaceae from Hainan, China. HytoKeys,2019.

（6）曾琳，何明军，陈葵，魏建和*. 降香黄檀种子和离体胚超低温保存研究，中国中药杂志,2014,39(12):2263-2266.

（7）曾琳，何明军，顾雅坤，吴怡，郑希龙*. 五种豆科药用植物种子超低温保存技术研究，生物资源，2017,39(1):42-47.

（8）李榕涛，卢刚，陈沂章，蒋帅，朱平，郑希龙*. 海南植物新资料，西北植物学报，2014,34(10):2127-2129.

（9）曾琳，甘炳春，李伟，孟慧，于福来，魏建和. 裸花紫珠采种及育苗技术规程，DB 46/T 354—2016，海南省质量技术监督局.

（10）杨云、孟慧、陈波、王绍群、丁宗妙、丁宗涨. 白木香种苗繁育技术规程，DB 46/T 358—2016，海南省质量技术监督局.

（七）主要完成人情况

魏建和，1，中国医学科学院药用植物研究所海南分所所长，研究员。对本项目贡献：项目的主体负责人，是海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03和国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目的负责人，是多部合作著作的主编，是多篇合作论文的主要作者，同时也是个合作标准的主要编写人员，统筹4个创新点的设计、整体规划。

杨新全，2，中国医学科学院药用植物研究所海南分所科研管理办公室主任，副研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03、海南省公共卫生补助资金预算项目：三沙市中药资源普查（海南省政府采购项目，合同编号Z18-0084）和国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作，是多部合作著作的主编或副主编，是多篇合作论文的主要作者，同时也是个合作标准的主要编写人员，在在创新点1调查设计和调查协调做出主要贡献，在创新点3专业园、中药标本馆、中药资源普查成果管理系统做出重要贡献，负责创新点3南繁基地建设工作。

曾琳，3，中国医学科学院药用植物研究所海南分所国家南药基因资源库副主任，助理研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，是国家自然科学基金：顽拗性药用植物种子超低温保存特性研究：********查看详情项目的负责人，参与国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作。是多篇合作论文的主要作者，同时也是个合作标准的主要编写人员，在创新点2顽拗性种子研究和种质资源库建设做出重要贡献，创新点4协调开展做出贡献。

郑希龙，4，中国医学科学院药用植物研究所海南分所南药资源中心主任，副研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，是海南省中药现代化专项:海南中药资源本底区划、区划及信息化研究：2015ZY25负责人，参与海南省公共卫生补助资金预算项目：三沙市中药资源普查（海南省政府采购项目，合同编号Z18-0084）和和国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作，是多部合作著作的主编或副主编，是多篇合作论文的主要作者，在创新点1对调查区域、调查物种做出主要贡献，同时在创新点3种专业园建设、中药标本馆建设做出主要贡献。

李榕涛，5，中国医学科学院药用植物研究所海南分所南药园园长，助理研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03、海南省公共卫生补助资金预算项目：三沙市中药资源普查（海南省政府采购项目，合同编号Z18-0084）和国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作，是多部合作著作的主编或副主编，是多篇合作论文的主要作者，在创新点1对调查区域、调查物种做出主要贡献，在创新点3种专业园建设做出主要贡献。

王清隆，6，中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所副研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03项目研究工作，在创新点1对调查区域、调查物种做出主要贡献。

朱平，7，中国医学科学院药用植物研究所海南分所原南药园园长，助理研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03、海南省公共卫生补助资金预算项目：三沙市中药资源普查（海南省政府采购项目，合同编号Z18-0084）和国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作，是多部合作著作的主要编写人员，是多篇合作论文的主要作者，在创新点1对调查区域、调查物种做出主要贡献。

杨云，8，中国医学科学院药用植物研究所海南分所所长助理，副研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作。是多个合作标准的主要编写人员，在创新点4种子种苗繁育基地建设中做出主要贡献。

曾渝，9，海南医学院原副院长，教授。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与海南省代表性区域中药资源保护利用********查看详情2-03项目研究工作，在创新点1对调查区域、调查物种做出主要贡献。

何明军，10，中国医学科学院药用植物研究所海南分所所长助理，副研究员。对本项目贡献：项目的主要技术骨干，参与国家中医药管理局中医药部门公共卫生专项：国家基本药物所需中药材种子种苗繁育基地和种质资源库建设项目研究工作。是多个合作标准的主要编写人员，在创新点2种质资源库建设中做出主要贡献。

其他贡献人员：冯锦东、甘炳春、谭业华、丁宗妙、黄娴、李伟、孟慧、王德立、陈旭玉、黄磊、杨海建、黄立标等。

（八）主要完成单位及创新推广贡献

1、中国医学科学院药用植物研究所海南分所，第1完成单位。

项目总体负责单位，负责项目的组织实施、关键技术攻关、平台搭建及项目成果的推广和应用，并为项目提供了人力物力等的长期支持，为创新点1、2、3、4有贡献。

（1）在海南省中药资源普查工作过程中投入科研力量、科研设备占项目总投入的80%，独立完成了海南省中药资源普查工作中3个普查队调查工作，并参与2个队的调查工作，独立负责全省普查数据的汇总、实物整理、平台搭建及后期成果整理、出版事宜。牵头编制《海南省中药资源概论》、出版《中国中药资源大典·海南卷》（1-4卷），独立搭建海南省中药字普查成果信息管理系统、海南省中药资源普查成果信息管理系统、海南省中药标本馆、香药园、黎药园、三沙园、中药材南繁基地等平台。

（2）独立开展了药用植物顽拗性种子超低温保存技术体系,建成全国首家南药种质及种子检测实验室并通过CMA资质认定，建立我国首座以超低温保存法长期贮藏药用植物种子的国家南药基因资源库。

（3）牵头建设海南中药材种子种苗繁育基地，突破沉香、降香、莪术和裸花紫珠等一批紧缺和濒危南药的繁育难题，建成规模化的繁育和生产基地。整个工作占项目总投入及成果的80%。

2、中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所，第2完成单位。

作为本项目第2完成单位，对创新点1有贡献。主要完成了海南省中药资源普查工作中琼海普查队调查工作，参与《中国中药资源大典·海南卷》（1-4卷）编撰。

3、海南医学院，第3完成单位。

作为本项目第3完成单位，对创新点1有贡献。主要完成了海南省中药资源普查工作中文昌普查队调查工作，参与《中国中药资源大典·海南卷》（1-4卷）编撰。

4、海南香树沉香产业集团股份有限公司，第4完成单位。

作为本项目第4完成单位，对创新点4有贡献。主要完成了白木香种子种苗繁育技术规程的制定，白木香种子种苗繁育基地和生产基地建设，以及海南地区优质白木香种子、种苗的供应。

5、海南碧凯药业有限公司，第5完成单位。

作为本项目第5完成单位，对创新点4有贡献。主要完成了莪术种茎和莪术种苗繁育技术规程的制定，莪术种苗繁育基地和生产基地建设，以及海南地区优质莪术种苗的供应。

6、海南九芝堂药业有限公司，第6完成单位。

作为本项目第6完成单位，对创新点4有贡献。主要完成了裸花紫珠种子种苗繁育技术规程的制定，裸花紫珠种苗繁育基地和生产基地建设，以及海南地区优质裸花紫珠种子的供应。

完成人合作关系说明

自2012年以来项目牵头单位中国医学科学院药用植物研究所海南分所与中国热带农业科学院热带作物品种资源研究所、海南医学院、海南香树沉香产业集团股份有限公司、海南碧凯药业有限公司、海南九芝堂药业有限公司之间就本项目展开合作，共同开展了项目的研究。

第一完成人魏建和规划了整个项目的执行，并与其他主要完成人围绕本项目相关方向分别开展了深入合作研究工作，并取得了大量合作研究成果。海南省中药资源普查工作成果主要第一完成人魏建和与杨新全、郑希龙、李榕涛、王清隆、朱平、曾渝互相合作完成相关研究取得。顽拗性种子研究与种质资源库建设成果主要由第一完成人魏建和与曾琳、何明军合作研究取得，平台建设成果主要由第一完成人魏建和和杨新全、曾琳、郑希龙、李榕涛、杨云、何明军合作研究取得。种子种苗繁育基地成果由第一完成人魏建和与杨云、曾琳合作研究取得。第一完成人魏建和还与其他完成人合作编撰多部著作、撰写多篇论文、编写多个标准。